隨著分子生物學(xué)的發(fā)展和脂代謝相關(guān)蛋白基因的克隆,，序列測(cè)定及表達(dá)調(diào)控組件研究的深入,，為探討載脂蛋白及其他脂代謝相關(guān)蛋白和AS的關(guān)系，以期建立As TGM模型奠定了基礎(chǔ)?，F(xiàn)已對(duì)ApoAⅠ,、AⅡ、AⅣ,、B,、CⅠ,、CⅢ、E和Apo(a),，以及LDL-R,、CETP、LRP及LPL等進(jìn)行了轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究,，先后建立了各種TGM模型。為深入了解脂蛋白運(yùn)輸基因如何調(diào)控以及高表達(dá)與低表達(dá)在調(diào)控脂蛋白代謝中的主要作用和為研究脂蛋白代謝紊亂及AS等提供更好的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型,。臨床資料表明,，脂蛋白代謝等紊亂與AS的敏感性密切相關(guān)，特別是各種Apo基因異常表達(dá)引起的高脂血癥和AS以及各種Apo TGM在此領(lǐng)域的研究已是極其活躍與有價(jià)值,。

　　Rubin等將人ApoA-Ⅰ基因?qū)?，C57BL/6這一鼠采用以評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)基因?qū)︼嬍乘翧S的影響時(shí)發(fā)現(xiàn)，表達(dá)人ApoA-Ⅰ的TGM其血漿所含人ApoA-Ⅰ和HDL濃度高于非轉(zhuǎn)基因C57BL/6小鼠,，人ApoA-Ⅰ基因表達(dá)可減少動(dòng)脈竇泡沫細(xì)胞損害區(qū)域,，這表明ApoA-Ⅰ基因表達(dá)伴隨著HDL-C水平的提高可抑制AS的產(chǎn)生。因此,，可應(yīng)用ApoA-ⅠTGM探索高膽固醇飲食或Probucol等降血脂藥物引起的HDL-C和ApoA-Ⅰ水平改變的機(jī)制,。Williamson等發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅰ基因剔除鼠ApoA-Ⅰ水平低下并伴有HDL-C低下，而表達(dá)人ApoA-Ⅱ的TGM,，其HDL-C并不增加,，小鼠原有的ApoA-Ⅰ和A-Ⅱ也不減少。這也是臨床上所見到血漿Apo量與HDL-C之間無相關(guān)性的證據(jù)之一,。研究TGM可發(fā)現(xiàn)ApoA-Ⅱ與影響HDL量的ApoA-Ⅰ不同,，它主要影響HDL的質(zhì)。Schultz等將分別表達(dá)人ApoA-Ⅰ和A-Ⅱ的TGM雜交后發(fā)現(xiàn),，同時(shí)表達(dá)ApoA-Ⅰ,、A-Ⅱ基因的TGM抑制AS形成的能力弱。同時(shí)也說明并非所有HDL顆粒都有抗AS作用,。

　　已有報(bào)道P1噬菌體文庫(kù)中分離出含有5’端(19kb)和3’端(14kb)側(cè)翼序列在內(nèi)的整個(gè)ApoB100基因(約43kb)的人ApoB克隆,。將其導(dǎo)入小體內(nèi)發(fā)現(xiàn)這種TGM血漿中人ApoB100水平顯著增加。另外人ApoB100基因轉(zhuǎn)錄在小鼠體內(nèi)能被有效地剪輯,。分析ApoBTGM脂蛋白譜發(fā)現(xiàn)與人相似,，含有高水平LDL-C。這一模型有助于高膽固醇血癥與低β脂蛋白血癥等發(fā)病機(jī)理的研究,。

　　研究ApoC-ⅢTGM發(fā)現(xiàn)小鼠血漿甘油三酯(TG)水平隨ApoC-Ⅲ轉(zhuǎn)基因的表達(dá)增加而增高,，通常TG含量比正常小鼠高二倍以上。因此ApoC-ⅢTGM是第一個(gè)人為原發(fā)性高TG的動(dòng)物模型,。有推測(cè)認(rèn)為高TG血癥的形成,，一是因?yàn)閂LDL在體內(nèi)滯留時(shí)間延長(zhǎng)而非殘余顆粒累積所致,，二是由于改變了Apo表面組成或/和游離脂肪酸升高所引起。這些研究提示ApoC-Ⅲ基因的表達(dá)能調(diào)節(jié)人體TG水平,，人ApoC-Ⅲ基因過量表達(dá)促進(jìn)AS的形成,。

　　Shimano等通過把大鼠ApoE基因與金屬硫蛋白啟動(dòng)子一起導(dǎo)入小鼠體內(nèi)，所制備的TGM血漿ApoE水平是正常對(duì)照組的4倍,，并可觀察到VLDL和LDL-C的急劇下降,。此外，這種TGM對(duì)飲食所致高膽固醇血癥具有耐受性,。ApoE結(jié)構(gòu)基因位點(diǎn)存在多態(tài)性,。在若干變異型易形成Ⅲ型高脂血癥(HLP)，故這一模型期望能用于Ⅲ型HLP發(fā)病機(jī)理的研究,。近年運(yùn)用基因打靶與基因剔除技術(shù)已成功地制備出一類新的ApoETGM模型,。Plump等發(fā)現(xiàn)缺失ApoE基因的TGM血漿LDL和VLDL水平均顯著高于正常對(duì)照組，HDL水平則低于正常小鼠,。Paszty等研究發(fā)現(xiàn),，表達(dá)人ApoA-Ⅰ且HDL含量高的ApoE基因剔除小鼠比不表達(dá)人ApoA-Ⅰ且HDL含量低的ApoE基因剔除小鼠難以形成AS。

　　Chiesa等通過把鼠轉(zhuǎn)鐵蛋白啟動(dòng)子與Apo(a)cDNA相連接,，導(dǎo)入小鼠體內(nèi)制成Apo(a)TGM,。轉(zhuǎn)基因最初在肝臟表達(dá)，并在腦,、睪丸,、心臟和腎臟中可檢出少量Apo(a)mRNA和蛋白質(zhì)。Apo(a)TGM動(dòng)脈窒亦可見明顯損害,，這提示Apo(a)本身就可致AS,，其作用待探討。Callow等將過度表達(dá)ApoB的TGM與表達(dá)Apo(a)的TGM進(jìn)行雜交,，制備出能同時(shí)表達(dá)人ApoB與Apo(a)的TGM,。這種TGM能有效地裝配出與人血漿Lp(a)顆粒非常相似的Lp(a)分子。Liu等研究ApoA-Ⅰ與Apo(a)轉(zhuǎn)基因表達(dá)間的相互關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn),，僅表達(dá)Apo(a)的TGM與對(duì)照組小鼠脂蛋白譜相似,，而其對(duì)飲食誘導(dǎo)所致的AS敏感性顯著增加。同時(shí)表達(dá)Apo(a)與ApoA-Ⅰ的TGM其HDL濃度是僅表達(dá)Apo(a)的TGM的2倍,，而其形成早期AS斑塊的可能性僅為前者的1/20,。由于Lp(a)是AS發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子，而Apo(a)與纖溶酶原(PLG)具有高度同源性,，故Apo(a)TGM是研究Lp(a)發(fā)病關(guān)聯(lián)方面非常有意義的動(dòng)物模型,。

　　糖尿病、腎病等疾病與心血管疾病并發(fā)癥密切相關(guān),。近年來有關(guān)這些疾病的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型也相繼建立,。Allison等曾以大鼠的胰島素啟動(dòng)子調(diào)節(jié)小鼠第一類組織相溶性抗原復(fù)合物(MHC-1)基因,，在TGM的胰島β細(xì)胞表達(dá)，引起胰島異常,，胰島素分泌降低從而建立了胰島素依賴型糖尿病(IDDM)TGM模型,。Marban等將8.8kb的胰島素基因注射到小鼠受精卵原核，培育出高胰島素血癥TGM模型,。Mackey等報(bào)道用SV40早期區(qū)基因進(jìn)行轉(zhuǎn)基因動(dòng)物研究,，建立了腎小球硬化和腎囊腫TGM模型。Doi等通過生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)激素釋放因子的TGM研究,，建立了進(jìn)行性腎小球硬化TGM模型等,。隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的不斷完善，人類疾病的的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型不斷涌現(xiàn),，為攻克心血管疾病提供了可選擇性的動(dòng)物模型與研究手段。