自Shneider等于1992年成功地純化出牛腎上腺的LDL-R基因,，Yamamoto等1984年成功地分離和克隆出5.3kb受體基因的全cDNA,，并制成探針后，F(xiàn)H患者LDL-R基因突變在NDA分子水平上的研究有了新進(jìn)展,。

　　LDL-R基因位于人類第19號染色體p13.1～13.3,長45kb,，由18個(gè)外顯子和17個(gè)內(nèi)顯子組成(見圖20-3)，編碼860個(gè)氨基酸的受體前體蛋白,，分子量為120000,，此前體蛋白在由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)的過程中切去21個(gè)氨基酸殘基組成的信號肽，加上18個(gè)O-連接和2個(gè)N-連接的寡糖鏈,，成為分子量為160000的成熟LDL-R,。LDL-R蛋白根據(jù)結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系分成5個(gè)功能區(qū)，見第六章,。

　　圖20 -3 LDL-R基因結(jié)構(gòu)示意圖

　　圖中細(xì)線為內(nèi)含子,，寬線為外顯子

　　在LDL-R外顯子與其功能結(jié)構(gòu)區(qū)也有密切的對應(yīng)關(guān)系，如表20-1所示,。17個(gè)內(nèi)含子分別在LDL-R氨基酸序列中第2,、43、84,、211,、252、293,、333,、375、432,、508,、548,、594、642,、693,、750、776和828位點(diǎn)處插斷外顯子的序列,。

　　表20-1 LDL-R外顯子與功能結(jié)構(gòu)區(qū)的對應(yīng)關(guān)系

　　外　顯　子長　度(bp)編碼LDL-R結(jié)構(gòu)區(qū)

　　1145～160mRNA5'端非翻譯區(qū),、信號肽

　　21231區(qū)重復(fù)1

　　31231區(qū)重復(fù)2

　　43811區(qū)重復(fù)3、4,、5

　　51231區(qū)重復(fù)6

　　61231區(qū)重復(fù)7

　　71202區(qū)重復(fù)A

　　81262區(qū)重復(fù)B

　　91722區(qū)重復(fù)B,、C間區(qū)

　　102282區(qū)重復(fù)B、C間區(qū)

　　111192區(qū)重復(fù)B,、C間區(qū)

　　121402區(qū)重復(fù)B,、C間區(qū)

　　131422區(qū)重復(fù)B、C間區(qū)

　　141532區(qū)重復(fù)C

　　151713區(qū)

　　16783區(qū),，4區(qū)9個(gè)氨基酸殘基

　　171534區(qū)13個(gè),、5區(qū)39個(gè)氨基酸殘基

　　1825355區(qū)11個(gè)氨基酸殘基，mRNA5'端非翻譯區(qū)

　　在對FH病人LDL-R基因的分析中,，已發(fā)現(xiàn)了幾十種不同的基因突變,，按照突變對LDL-R結(jié)構(gòu)與功能的影響，將LDL-R基因突變分成四型,，如表20-2所示,。

　　表20-2 LDL-R基因突變類類型

　　類　型LDL-R功能異常

　　Ⅰ型不產(chǎn)生可測定的LDL-R,，細(xì)胞膜上無LDL-R存在

　?、蛐突虍a(chǎn)物在細(xì)胞內(nèi)有成熟和運(yùn)輸障礙，膜上LDL-R明顯減少

　?、笮突虍a(chǎn)物可到達(dá)細(xì)胞表面,，但不與配體結(jié)合

　　Ⅳ型基因產(chǎn)物可到達(dá)細(xì)胞表面且與配體結(jié)合,，但不能全部轉(zhuǎn)入有被小窩

　　從DNA分子水平上看,，LDL-R突變包括缺失、插入,、無義突變和錯(cuò)義突變,，影響受體的5個(gè)功能區(qū)，目前至少已發(fā)現(xiàn)180種LDL-R基因突變型,，其中以5’端>10kb片段突變最為常見。LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響見表20-3,、表20-4,、表20-5,。

　　表20-3 LDL-R 的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響(缺失)

　　患者缺失位點(diǎn)缺失長度LDL-R異常突變類型

　　FH381外顯子13～155kb無LDL-R合成Ⅰ

　　FH49啟動子-外顯子1>10kb無LDL-R合成Ⅰ

　　FH26啟動子-外顯子1>6kb無LDL-R合成Ⅰ

　　FHTD外顯子13～144kb無LDL-R合成Ⅰ

　　FHTT外顯子26bp1區(qū)重復(fù)1Asp26、Gly27缺失Ⅱ

　　FH563外顯子43bp1區(qū)重復(fù)5Gly187缺失Ⅱ

　　FH626外顯子50.38kb1區(qū)重復(fù)6缺失Ⅲ

　　FHYF外顯子7～1412kb2區(qū)大部分缺失Ⅲ

　　FH359外顯子7～84kb2區(qū)重復(fù)A,、B缺失Ⅲ

　　FH781外顯子16～187.8Kb4,、5區(qū)缺失Ⅳ

　　FH274外顯子16～185.5Kb4、5區(qū)缺失Ⅳ

　　FHHelsjnkl外顯子16～189.5Kb4,、5區(qū)缺失Ⅳ

　　FH5272外顯子2～35Kb1區(qū)重復(fù)1,、2缺失Ⅲ

　　FHOF外顯子15～165.5Kb3區(qū)，4區(qū)9個(gè)氨基酸殘基缺失-

　　FHST外顯子16～174Kb3區(qū)部分,、4區(qū),、5區(qū)部分氨基酸殘基缺失-

　　FHL171外顯子160.4Kb3區(qū)部分，4區(qū)部分氨基酸殘基缺失-

　　FHkanazawa外顯子2～412Kb1區(qū)重復(fù)2～5缺失-

　　FHokayama外顯子7～1413Kb2區(qū)缺失-

　　表20-4 LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響(錯(cuò)義突變)

　　患者缺失位點(diǎn)缺失長度LDL-R異常突變類型

　　FHMM外顯子14GGC→GAC2區(qū)重復(fù)C內(nèi)Pro664→LeuⅡ

　　FH47外顯子14TGT→TAT2區(qū)重復(fù)C內(nèi)Cys646→LeuⅡ

　　FH787外顯子4CTC→CTT1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Glu207→LysⅡ

　　FH848外顯子4TCG→TTG1區(qū)重復(fù)4內(nèi)Ser156→LeuⅡ

　　FH12外顯子4GTC→CTC1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Asp206→GluⅡ

　　FH724外顯子9CAC→CAT2區(qū)內(nèi)Val408→MetⅡ

　　FH429外顯子11GGC→GTC2區(qū)內(nèi)Gly554→ValⅡ

　　FH840外顯子4C→G1區(qū)重復(fù)5內(nèi)Asp206→GluⅡ

　　FH883外顯子3TGG→GGG1區(qū)重復(fù)2內(nèi)Trp66→GlyⅢ

　　FH380外顯子17TAT→TGT5區(qū)內(nèi)Tyr807→CysⅣ

　　表20-5 LDL-R的各種基因突變及其對LDL-R功能的影響(無義突變,、插入)

　　患者缺失位點(diǎn)缺失長度LDL-R異常突變類型

　　FH264外顯子14TGC→TGA2區(qū)重復(fù)內(nèi)Cys660→終止密碼Ⅱ

　　FH683外顯子17TGG→TGA5區(qū)內(nèi)Trp792→終止密碼Ⅳ

　　FH295外顯子8～914kb插入LDL-R增大4000DⅢ

　　FHL257外顯子9～104.4kb插入移碼,、插入片段內(nèi)出現(xiàn)終止密碼-

　　FH763外顯子17AGAA插入5區(qū)內(nèi)移碼→終止密碼804Ⅳ