第十四章 抑揚(yáng)基因表達(dá)對(duì)脂蛋白代謝及動(dòng)脈粥樣硬化的影響
《動(dòng)脈粥樣硬化》
能夠直接影響血漿脂質(zhì)代謝的蛋白質(zhì)至少有十八種,,它們可劃分如下三大類(lèi):
1.載脂蛋白類(lèi):包括ApoAⅠ,、AⅡ、AⅣ、CⅠ,、CⅡ,、CⅢ、C,、E和(a)等;
2.血漿脂酶類(lèi):包括脂蛋白脂肪酸(LPL),、肝脂酶(HL)、卵磷脂膽固醇?;D(zhuǎn)移酶(LCAT)和膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)等;
3.受體類(lèi)(receptors):包括有低密度脂蛋白受體(LDL-R),、乳糜微粒殘粒受體、清道夫受體,、以及低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白(LRP)等,。
近十年來(lái),編碼這些“脂質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)”的各個(gè)基因已相繼由不同的實(shí)驗(yàn)室分離和克隆,,所有這些基因在人類(lèi)基因組中均為單拷貝,。流行病學(xué)調(diào)查和臨床觀(guān)察發(fā)現(xiàn)人類(lèi)異常脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病與這些基因中的某個(gè)基因或幾個(gè)基因聯(lián)合突變有著密切聯(lián)系。為了探索異常脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的分子機(jī)制,,二項(xiàng)新的分子生物學(xué)技術(shù)被應(yīng)用于這一研究領(lǐng)域:一個(gè)是轉(zhuǎn)基因技術(shù)(transgenic technique),,將上述各個(gè)基因分子別或聯(lián)合一起整合到動(dòng)物的基因組內(nèi),導(dǎo)致這種動(dòng)物高效率高產(chǎn)量地表達(dá)某一個(gè)或幾個(gè)基因,,從而建立一系列“轉(zhuǎn)基因動(dòng)物”模型,,主要是轉(zhuǎn)基因小鼠(rtanstgenicmice)。這種“轉(zhuǎn)基因”技術(shù)主要是通過(guò)“微注射”(microinjection)或反轉(zhuǎn)病毒(retrovirus)感染的方式將人或某種動(dòng)物的編碼某一“脂質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)”的基因移植到小鼠胚胎干細(xì)胞(embryonal stem cells)內(nèi),,從而達(dá)到增強(qiáng)表達(dá)(overexpression)的目的,。另一項(xiàng)分子生物學(xué)技術(shù)稱(chēng)為基因剔除(knockout)技術(shù),運(yùn)用同源重組原理,,將動(dòng)物內(nèi)源性某一個(gè)或幾個(gè)編碼“脂質(zhì)相關(guān)蛋白質(zhì)”的基因分別剔除或摧毀,,導(dǎo)致這種基因的表達(dá)低于正常狀態(tài)或甚至完全不能表達(dá),因而建立“基因缺陷或缺乏動(dòng)物”模型,。運(yùn)用這一套抑揚(yáng)基因表達(dá)的策略,,觀(guān)察所引起的脂蛋白代謝變化和對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的影響,,人們對(duì)異常脂蛋白血癥和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)得到了相當(dāng)程度的擴(kuò)展,、更新和修正。
冠心病的發(fā)病呈現(xiàn)顯著性的家族遺傳傾向,,認(rèn)識(shí)各個(gè)基因?qū)χ鞍状x調(diào)控的分子機(jī)制,,能夠?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化的基因治療奠定理論基礎(chǔ);建立相應(yīng)的基因檢測(cè)手段,早期,、及時(shí)地檢測(cè)和監(jiān)控這些與脂蛋白代謝有密切關(guān)連的基因表達(dá)狀態(tài),,對(duì)于異常脂蛋白血癥和冠心病的預(yù)測(cè),、預(yù)防、診斷,、治療和預(yù)后等工作,,極具參考和指導(dǎo)意義。
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