脂蛋白是一類復(fù)合物,，由各種脂質(zhì)和蛋白質(zhì)組成,，其主要功能是運轉(zhuǎn)外源和內(nèi)源和內(nèi)源性的脂類物質(zhì)到血液中。脂蛋白代謝過程中包括五種脂蛋白,，即：乳糜微粒(CM),、極低密度脂蛋白(VLDL)中間密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL),。其中HDL又分為兩個亞類即HDL2和HDL3,。若一種或幾種脂蛋白的結(jié)構(gòu)和代謝發(fā)生異常，則可能引起AS,。

　　控制脂蛋白代謝和轉(zhuǎn)運的主要有①載脂蛋白(Apo),，包括AⅠ、AⅡ,、AⅣ,、B100、CⅠ,、CⅡ,、CⅢ、D,、E和Apo(a);②脂蛋白酶類,，包括脂蛋白脂肪酶(LPL)、肝脂酶(HL)、膽固醇轉(zhuǎn)移蛋白(CETP)或稱脂質(zhì)轉(zhuǎn)運蛋白(LTP),、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT);③脂蛋白受體，包括LDL受體(LDL-R),、乳糜微粒殘粒(CmRmnant)受體,、清道夫(scavenger)受體。編碼這些蛋白質(zhì)的基因和cDNA均已分離出,，并被測序及標(biāo)出其在人類染色體上的位置,。這些基因在人體內(nèi)部是單拷貝的，通過研究證明這些基因的結(jié)構(gòu)或表達(dá)異常與AS易感性有密切關(guān)系,。根據(jù)現(xiàn)有的研究資料,，可以把群體中經(jīng)常發(fā)生的脂蛋白代謝紊亂分為以下幾種類型：

　　一、LDL-C水平升高

　　ApoB,、ApoE和LDL-R基因變異可導(dǎo)致LDL-C水平增加,。ApoB100主要存在于LDL中，VLDL,、IDL和Lp(a)中也有ApoB100,。ApoB100可識別LDL受體，介導(dǎo)LDL的攝取,。ApoB基因全長43Kb,，含有29個外顯子和28個內(nèi)含子，編碼ApoB100多肽鏈,，其中包含27個氨基酸的信號肽和4536個氨基酸的成熟肽,，人肝臟主要合成B100，小腸合成B48,，與LDL-R的結(jié)合區(qū)域位于該蛋白的羧基未端,。ApoA基因最普遍的變異是單個堿基替換和小片段的缺失，導(dǎo)致形成不完整的肽段,。ApoB基因突變可導(dǎo)致血漿ApoB和LDL水平升高伴早發(fā)冠心病,。目前已發(fā)現(xiàn)有20余種不同ApoB基因突變引起低β或Beta脂蛋白血癥。ApoB基因變異也可引起高膽固醇血癥,。ApoB基因第26個外顯子中第10708位的G為A取代,，使第3500位的谷氨酰胺變?yōu)榫彼幔@個氨基酸殘基的取代大大減弱了ApoB100與LDL-R的親合力,，導(dǎo)致臨床上出現(xiàn)高膽固醇血癥,。

　　ApoE是中等分子量的載脂蛋白，主要存在于VLDL,、CM,、Cm Remnant和某些HDL亞型中,，作為脂蛋白和配體發(fā)揮作用，通過受體介導(dǎo)途徑參與機體脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié),。人ApoE基因全長3597bp,，包括4個外顯子和3個內(nèi)含子，相對應(yīng)的mRNA由1163個核苷酸組成,。ApoE基因變異是影響LDL-C水平的另一遺傳因素,。ApoE具有明顯遺傳多態(tài)性，同一位點的三個共顯性等位基因ε2,、ε3,、ε4分別編碼三種主要ApoE異構(gòu)體E2、E3,、E4,。ApoE2與受體的結(jié)合活性只相當(dāng)于E4和E3的1%～2%，使含ApoE及富含膽固醇的脂蛋白代謝胺受阻,Cm Remnant及VLDL殘粒在血漿中堆積,，并早發(fā)AS。群體研究表明,，具有E4/3表型的個體LDL-C水平比具有E3/3表型的個體高0.26～0.52mmol/L,，而具有E3/2表型的個體則低于E3/3表型個體約0.26～0.52mmol/L。

　　LDL-R主要在肝臟表達(dá),，因ApoB,、ApoE均可作為LDL-R的配體，所以LDL-R也稱ApoE受體,。近乎75%的循環(huán)LDL由肝臟清除而其中90%以上是靠LDL-R途徑,，即LDL-R在調(diào)節(jié)膽固醇代謝中起重要作用。人LDL-R基因全長45Kb,，該基因含18個外顯子,，17個內(nèi)含子，編碼866個氨基酸的多肽,。LDL-R基因變異極大地影響LDL-C水平,，該基因的變異是家族性高膽固醇血癥的主要原因。已經(jīng)鑒定的LDL-R基因變異有40多種,，其人群發(fā)生率約1：5000,。基因變異的種類可自大片段的缺失和重排(約占50%),，或僅僅是單個堿基的替換,，導(dǎo)致形成錯誤的或無意義的密碼。

　　二,、HDL水平降低和TG水平的升高

　　ApoAⅠ,、LCAT和CETP基因變異引起了HDL-C與TG水平變化,。ApoAⅠ主要存在于HDL中，可識別HDL受體(HDL-R)并與LCAT協(xié)同作用,。人ApoAⅠ基因全長1.8Kb,，與ApoCⅢ、AⅣ基因形成緊密的基因簇,，位于染色體11長臂2區(qū),。這一基因簇中任一基因的變異都可能引起ApoAⅠ的缺失。一般講,，大片段缺失或重排可能出現(xiàn)極低的ApoAⅠ和HDL-C水平以及早發(fā)性AS,。ApoAⅠ基因的無意義突變也引起低HDL-C水平。

　　LCAT是由肝臟合成分泌的一種糖蛋白,，其載脂蛋白的轉(zhuǎn)化和膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運中具有主要作用,。LCAT的轉(zhuǎn)脂活性主要與HDL相關(guān)。ApoAⅠ是LCAT反應(yīng)的主要激活劑,。最近研究發(fā)現(xiàn)LCAT缺乏是由于該基因突變引起的,，其中一種疾病叫魚眼病也由于LCAT多種形式變異的結(jié)果。如在LCAT基因第123位蘇氨酸變?yōu)楫惲涟彼?Thr123→Ile)和第347位蘇氨酸變?yōu)榈鞍彼?Thr347→Met)的兩個等位基因點突變就可引起魚眼病,。

　　CETP是一種由476個氨基酸多肽組成的酸性糖蛋白,，含有豐富的非極性氨基酸。血漿CETP參與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運,，介導(dǎo)和調(diào)節(jié)膽固醇脂(CE)的運轉(zhuǎn)過程,。人CETP基因約25Kb，含16個外顯子和15個內(nèi)含子,。在CETP基因中第14內(nèi)含子的第1個核苷酸的點突變破壞了基因轉(zhuǎn)錄過程中的正常剪切,。因此，帶有這種變異的純合子個體在其血漿中檢測不到CETP,，而雜合子個體血漿中大約只有正常個體CETP水平的60%,。CETP缺乏引起HDL-C升高也已證明。因此像低β脂蛋白血癥一樣,，CETP缺乏可能是抗動脈硬化而發(fā)生一種變異,。

　　此外，LPL和HL基因變異也影響HDL-C與TG水平,。LPL能將循環(huán)中TG水解為游離脂肪酸和甘油,，有助于游離脂肪向周圍組織轉(zhuǎn)運，在VLDL和LDL的轉(zhuǎn)化中也起作用?，F(xiàn)已報告的LPL遺傳缺陷有20余種,，LPL基因發(fā)生多種形式變異可造成LPL水平降低，酶活性缺陷或降低,，導(dǎo)致血漿TG水平明顯升高,，HDL-C水平降低,，形成高TG血癥(Ⅰ型高脂血癥)。HL除水解TG外,，還有助于HDL2轉(zhuǎn)化為HDL3而影響HDL的代謝,。HL基因突變造成HL活性降低或缺失，可使血漿膽固醇及TG升高,，也促使早期AS形成,。最近，在兩個高α-脂蛋白血癥個體中檢查到ApoCⅢ基因結(jié)構(gòu)變異,，其血漿中CⅢ濃度較低,，HDL顆粒大小呈非典型狀。

　　三,、Lp(a)水平增高

　　Lp(a)與LDL結(jié)構(gòu)類似,，其除含有LDL的成分(膽固醇、磷脂和ApoB100)外,，還有一種特殊的抗原性成分Apo(a),，Apo(a)與ApoB100以二硫鍵相結(jié)合。大量流行病學(xué)調(diào)查顯示,，Lp(a)濃度升高與冠心病,、心肌梗塞、腦卒中,、血管再狹窄等密切相關(guān)，是AS的獨立危險因素,。Apo(a)的氨基酸組成及基因結(jié)構(gòu)與纖溶酶原(PLG)極其相似,，具有高度同源性。PLG含有5種稱為Kringle的環(huán)狀結(jié)構(gòu)區(qū)(Kringle1-5),，其后是一個絲氨酸(Ser)蛋白酶區(qū),。而Apo(a)含有一個與PLG相似但又不完全相同的疏水信號肽區(qū)，其后為10～40個類似Kringle4區(qū),，1個類似Kringle5區(qū)及一個變異的蛋白酶區(qū),。Apo(a)分子具有顯著多態(tài)性，其產(chǎn)生的分子基礎(chǔ)是由于基因中Kringle4結(jié)構(gòu)重復(fù)的數(shù)量差異所致,。同一個體,，Apo(a)表型分子量與血漿Lp(a)濃度呈負(fù)相關(guān)，均受Apo(a)基因控制,。血漿中Lp(a)數(shù)量和Apo(a)表型分子量以及Kringle4區(qū)域重復(fù)結(jié)構(gòu)的數(shù)目呈負(fù)相關(guān),。Lp(a)可能通過干擾LDL和PLG代謝兩個途徑參與AS的形成和發(fā)展，可能在血栓形成與動脈粥樣硬化之間起橋梁作用,。

　　解釋引起血漿中血脂,、脂蛋白和載脂蛋白的水平變化的原因,，還有很多的工作需要深入，還有一些控制著細(xì)胞內(nèi)膽固醇代謝和吸收的新基因有待發(fā)現(xiàn),，另一些新的基因位點可能需要利用反向遺傳學(xué)技術(shù)才能加以揭示,。因此，研究脂蛋白代謝紊亂與AS相關(guān)性是一個有價值且極活躍的領(lǐng)域,。

　　(鄢盛愷)