家族性高膽固醇血癥是由于遺傳因素導致LDL受體(LDL-R)缺陷,，從而引起LDL代謝障礙。其癥狀表現(xiàn)為在幼兒期即可形成動脈粥樣硬化,，可早于10歲左右發(fā)生心肌梗塞,。

　　由于該病是LDL-R基因突變引發(fā)的疾病，所以很難用前述的方法制作成功動物模型,，而是通過育種學和遺傳學的方法獲得的,。1974年渡邊從日本白色種兔發(fā)現(xiàn)一只高脂血癥的變種，經(jīng)傳代篩選于1979年獲得成功,。是現(xiàn)在唯一的LDL受體缺陷動物,。這種兔被名命為“watanble heritablehyperlipidemic rabbit，WHHL”,，WHHL的LDL受體先天性缺陷,，從出生時表現(xiàn)為高膽固醇血癥，幼齡時自發(fā)形成動脈硬化、心肌梗塞,、黃色瘤,，其癥狀與FH患者極其相似。因此,，WHHL是作為脂質代謝,、動脈硬化不可多得的模型，已被世界各地廣泛應用于研究,。直接購買WHHL種兔,，進行飼養(yǎng)即可。

　　一,、WHHL特征

　　脂質代謝異常是WHHL的主要特征,。血液膽固醇大部分以低密度脂蛋白(LDL)為載體被轉運，其中2/3的LDL與細胞膜的LDL受體結合被攝入細胞內,，在細胞內被分解為氨基酸和游離膽固醇,。游離膽固醇作為細胞膜的構成成份，或者作為膽汁酸,、固醇類激素的前體物質而被利用,。此外，當細胞內膽固醇過剩時可通過幾方面調節(jié),，①經(jīng)過再酯化(ACAT活化)貯存于細胞內;②膽固醇合成的限速酶HMG-CoA還原酶活性被抑制,，膽固醇合成量減少;③LDL受體合成被抑制，從血中攝取LDL也受到抑制從而導致細胞內膽固醇含量下降,。當細胞內膽固醇不足時,，HMG-CoA還原酶活性被激活，膽固醇合成加速,。同時,，LDL受體合成加速，從血中攝取LDL的量也增加,，細胞內膽固醇增加,。正常細胞通過這種機制調節(jié)LDL代謝。

　　WHHL同F(xiàn)H患者一樣,，由于LDL受體缺陷,，LDL受體途徑受陰，使血脂在血液中堆積,。WHHL的皮膚纖維母細胞,、肝、腎上腺及其他器官細胞的LDL受體,，結合血中LDL的能力僅為正常兔的5%,。

　　表22-2　正常兔與WHHL血脂對照表

　　血中TC值(mg/dl)月　齡

　　正常兔WHHL

　　總膽固醇33±13810±1102～3

　　脂蛋白中膽固醇　　4～5

　　6～7

　　VLDL3.3±1.5118±318～9

　　IDL1.3±0.698±2810～12

　　LDL7.0±6.9533±12713～15

　　HDL20.0±4.06±119～24

　　16～18

　　LDL受體由DNA基因轉錄為mRNA到合成蛋白質,，必須在高爾基體結合糖鏈轉變成成熟的受體被運至細胞表面。在WHHL,，由于受體的前體運輸?shù)礁郀柣w的過程受阻,，因此被運送到細胞表面的LDL受體很少，LDL進入細胞內的代謝量極少,，導致LDL大量停滯于血液形成高LDL血癥,。從表22-1看，WHHL血中膽固醇濃度是正常兔的25倍以上,，脂蛋白中的膽固醇,，包括極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)和LDL也大大高于正常兔的濃度,，特別是被稱為動脈硬化的危險因子LDL是正常兔的70倍以上,。另一方面，由于細胞內經(jīng)受體途徑攝取LDL不足,，導致HMG-CoA還原酶的活化,，細胞內膽固醇不斷地生成。

　　二,、大動脈,，冠狀動脈的病變

　　動脈粥樣硬化是內膜纖維性增厚形成粥樣斑塊的病理改變。其形成機制是不明原因使內皮細胞損害,，受損部位引起血小板的凝集,，血小板、白細胞等釋放的物質促使中膜平滑肌增殖,，增殖的平滑肌細胞浸入內膜層;另一方面,，過剩的脂蛋白等血漿成分侵入內皮細胞缺損部分，使平滑肌細胞或由單核細胞轉化的巨噬細胞對這些物質進行吞噬后形成大量泡沫細胞,，這種變化的反復作用導致粥樣硬化的發(fā)生,。WHHL的情況是LDL的大部分不能經(jīng)受體途徑在細胞內代謝，滯留于血,，不斷積蓄,。LDL長期滯留血液間，由化學因素氧化成變性LDL,，巨噬細胞攝取變性LDL而泡沫化。從新生兔開始,，發(fā)生含平滑肌細胞的內膜增厚,。肉眼即可觀察斷乳兔(生后約40天)的病理改變。表22-3所示,，4月齡的發(fā)病率為100%,，經(jīng)組織學觀察,，含泡沫細胞的內膜出現(xiàn)增厚。成熟齡(7月齡)的大動脈內膜面約36%的面積發(fā)生病變,。隨著年齡增加病變面積擴大,，在內膜深層可見粥樣斑塊形成，彈性纖維變得肥厚,、膨脹,、斷裂、鈣鹽沉著等典型的粥樣硬化特點,。

　　冠狀動脈由于粥樣硬化引起狹窄,，是導致心肌梗塞的重要原因。心肌壞死是由于缺血而發(fā)生的,，原則上必須有75%以上的冠狀動脈發(fā)生狹窄,。1980年以前的WHHL系冠狀動脈發(fā)病率6月齡約占15%，20月齡也僅是50%的低發(fā)生率,。這樣低發(fā)生率的動物模型難以為實驗所利用,，通過用遺傳學、育種學的方法開發(fā)了好發(fā)冠狀動脈疾患的種系?，F(xiàn)在6月齡發(fā)生率是100%,，75%以上狹窄病變從幼齡到13月齡就有發(fā)生(見表22-3)。因此,，以前20月齡以上高齡才發(fā)生心肌梗塞,，現(xiàn)在則從7～20月齡就有大部分發(fā)生。這種用育種學的方法能夠擴大冠狀動脈狹窄病變的現(xiàn)象,，說明這種病變的進展與遺傳有很大的關系,。

　　三、其他的病變

　　WHHL的LDL受體缺陷引起高膽固醇血癥,，帶來大動脈,、冠狀動脈、頭頸頭脈,、腎動脈,、胰腺動脈等等的粥樣斑化。而LDL受體缺陷的人還會在胰腺引起類似慢性炎癥的一系列變化,。黃色瘤多發(fā)于關節(jié)部位與人高膽固醇血癥患者相同,。人高脂血癥患者可見自然發(fā)生的股骨頭壞死，以及聽力障礙等癥狀,，在WHHL中也有類似的病理改變,。

　　表22-3 WHHL模型大動脈、冠狀動脈病變進展

　　月齡大 動脈月齡大 動脈

　　發(fā)生率病復面積*發(fā)生率病復面積*

　　20日～387%3.3±0.9%2～383%44.7±9.9%

　　49日～5100%17.1±2.9%4～590%49.8±8.1%

　　6～7100%29.7±2.2%6～7100%55.4±5.5%

　　8～9100%35.8±3.2%8～9100%63.8±4.3%

　　10～12100%46.5±2.8%10～12100%65.9±4.4%

　　13～15100%59.8±3.0%13～15100%82.8±3.2%

　　16～18100%54.5±3.4%16～18100%79.8±2.7%

　　19～24100%71.9±4.6%19～24100%83.8±2.9%

　　*：以大動脈或冠狀動脈內膜面積為100%,。

　　四,、與人病態(tài)異同的應用研究

　　WHHL的高膽固醇血癥,，動脈硬化，黃色瘤等癥狀同F(xiàn)H患者癥狀十分相似,。一個較大的差異點是在WHHL高膽固醇血癥并發(fā)高甘油三酯血癥,，WHHL的異種雜交體沒有發(fā)生高膽固醇血癥。前者可能是人與兔種系差異,，后者則是生活環(huán)境的不同所引起的,。

　　WHHL常用于脂質代謝、脂蛋白的相關研究和動脈硬化,、心肌梗塞成因和進展機制的研究,，降脂藥、抗動脈硬化劑的開發(fā)研究等,，以及涉及相關方面的研究WHHL是不可多得地動物模型,，被廣泛利用并取得了巨大的成果。