如前所述，多種免疫細胞參與了動脈粥樣硬化過程并發(fā)揮重要作用,，但很多作用是通過具有生物活性的細胞因子來實現(xiàn)的,。本節(jié)以平滑肌為目標,，敘述在硬化灶形成過程中主要的相關(guān)因子即細胞因子、游走因子和生長因子的作用,，見表11-1,。

　　一、細胞因子及其作用

　　1.血小板分泌的生長因子

　　由血小板分泌的生長因子(platelet-derived growthfactor,PDGF),，因首先發(fā)現(xiàn)于血小板而得名,，后來發(fā)現(xiàn)多種細胞能夠合成和分泌PDGF，PDGF由A,、B兩條鏈組成,，有AA、AB,、BB三種存在形式和兩種類型的受體(α和β受體),。在凝集的血小板、向內(nèi)皮浸潤的巨噬細胞,、凝血酶及血流切力剌激下,，內(nèi)皮細胞能分泌PDGF-AA、AB,、BB,，平滑肌細胞可分泌PDGF-AA。由內(nèi)皮細胞分泌的三種PDGF能促進平滑肌細胞的增殖,，其活性依次是BB>AB>AA。AB,、BB還能促進平滑肌游走,，而AA則不具有這一功能，相反還有抑制作用,。所以一般認為PDGF-AB,、BB是促進病灶形成因子，PDGF-AA是抑制因子,。

　　2.平滑肌細胞分泌的游走因子

　　老鼠和家兔的平滑肌細胞能夠分泌促進平滑肌游走的因子(SMC-derivedmigration factor,SDMF),。SDMF具有很強的活性，其活性數(shù)倍于PDGF,。SDMF是分子量為58kD的堿性蛋白質(zhì),，對平滑肌游走作用很強。但它不能使內(nèi)皮細胞游走,，也不具備剌激平滑肌細胞增殖的活性,。位于內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)的平滑肌細胞具有很強的合成和分泌SDMF的功能，SDMF促使平滑肌細胞游走,，所以它被看作是病灶形成促進因子,。

　　3.成纖維細胞生長因子

　　成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF)有幾種異構(gòu)體,，在動脈硬化灶中起作用的主要是bFGF(basic fibroblast growth factor)，bFGF可以由內(nèi)皮細胞,、平滑肌細胞,、巨噬細胞分泌。它的作用是促進內(nèi)皮細胞的游走和平滑肌細胞的增殖,，不能使平滑肌細胞游走,。能夠促使新血管形成，修復(fù)損害的內(nèi)皮細胞,。FGF被認為是病灶形成促進因子,，但從修復(fù)角度看它也有有利的一面。

　　4.平滑肌細胞分泌的生長因子

　　家兔的平滑肌細胞能夠分泌一種新的生長因子(SMC-derived growthfactor,SDGF),，SDGF不同于PDGF和FGF,，在細胞培養(yǎng)初期，原代平滑肌細胞不分泌SDGF,，加入血清經(jīng)傳代培養(yǎng)后則可產(chǎn)生SDGF,。巨噬細胞和內(nèi)皮細胞能促進平滑肌細胞SDGF的分泌。SDGF與其他細胞分泌的生長因子共同促使平滑肌細胞增殖,，但對內(nèi)皮細胞沒有作用,。SDGF被認為是病灶平滑肌細胞分泌的一種自分泌生長因子。

　　5.轉(zhuǎn)化生長因子

　　轉(zhuǎn)化生長因子β(transforminggrowth factor-β,，TGF-β)可由血小板,、巨噬細胞、內(nèi)皮細胞,、平滑肌細胞分泌,。一般以無活性的形式分泌，它的激活對細胞自身功能調(diào)節(jié)起重要作用,。在酸性條件下,，可被蛋白酶活化。它能抑制平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞的游走和增殖,，對其他細胞則促使其細胞外間質(zhì)的合成,。TGF-β分泌、活化以及作用機制復(fù)雜,，在動脈硬化灶形成過程中有何作用淍無定論,。

　　表11-1 平滑肌細胞游走和增殖的相關(guān)因子

　　因　子游走增殖

　　血小板分泌的生長因子(PDGF)-BB促進促進

　　血小板分泌的生長因子(PDGF)-AB促進促進

　　血小板分泌的生長因子(PDGF)-AA抑制促進

　　平滑肌細胞分泌的游走因子(SDMF)促進(—)

　　成纖維細胞生長因子(FGF)(—)促進

　　平滑肌細胞分泌的生長因子(SDGF)(—)促進

　　轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)抑制抑制

　　胰島素樣生長因子(IGF-1)促進促進

　　上皮生長因子(EGF)(一)促進

　　肝素結(jié)合型EGF樣生長因子(HBEGF)促進促進

　　內(nèi)皮素?促進

　　粒細胞集落剌激因子(G-CSF)促進促進

　　粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)促進促進

　　白細胞介素(IL-1)促進促進

　　白細胞介素(IL-6)?促進

　　干擾素β(IFN-β)?促進

　　干擾素γ(IFN-γ)?促進

　　(—)無效果;?：未進行研究

　　二、自分泌途徑對平滑肌細胞機能的調(diào)節(jié)

　　自分泌途徑即細胞通過分泌一些因子調(diào)節(jié)自身活動的過程,。動脈硬化過程中,，有許多細胞具有這一功能，尤其以平滑肌細胞最為最著,。在內(nèi)膜肥厚灶內(nèi)平滑肌通過分泌SDMF和SDGF,，促使自身從中膜向內(nèi)膜游走并增殖,。這對病灶形成有極其重要的作用。除此之外,，平滑肌細胞還分泌PDGF-AA,、TGF-β，抑制自身的增殖和游走,。這種促進因子和抑制因子相互制約,，決定病灶發(fā)展的方向，對臨床診斷治療有很重要的意義,。

　　三,、細胞因子對動物模型作用的討論

　　以球囊導管損傷動物動脈血管壁，制作動脈粥樣硬化模型,，最初的反應(yīng)中,，中膜平滑肌一過性地增殖，在損害后的1～2周內(nèi)終上,。隨后,，平滑肌細胞開始從中膜向內(nèi)膜游走，漸漸地內(nèi)膜肥厚處大部分為游走的平滑肌細胞和自身增殖的細胞,，各占1/2,，由此可知游走和增殖的重要性。損害2周后,，平滑肌細胞分泌激肽等因子,，細胞間質(zhì)開始過剩合成。

　　對這一動物模型給予不同的細胞因子,，結(jié)果顯示：PDFG-BB有促進內(nèi)膜肥厚作用,，但在體外實驗時PDGF-BB與平滑肌的游走和增殖無關(guān)，在這一實驗中,，也僅見有促進增殖作用，不具促游走作用,。加PDGF-AA后,，可見內(nèi)膜肥厚被抑制，可見PDGF-AA有抑制游走作用,。給予bFGF時,，它可促進中膜和內(nèi)膜增殖，對細胞間質(zhì)則沒有作用,。給予干擾素(IFN-γ)時,，它能強有效地抑制內(nèi)膜肥厚，即使10周后仍有較強的作用,。TGF-β在細胞培養(yǎng)時表現(xiàn)抑制平滑肌細胞游走和增殖的作用,，但給予動物時則顯示促進作用,，對這一現(xiàn)象尚無解釋。

　　總之,，在動脈硬化灶內(nèi)存在多種細胞群,、多種因子與平滑肌細胞的游走和增殖及動脈硬化病灶的形成有關(guān)。在這節(jié)中,，涉及的只是一部分細胞和因子,，有很多因子的作用并不清楚，也還有許多因子有待研究和發(fā)現(xiàn),，如最近發(fā)現(xiàn)了一些因子的遺傳基因,，這將有助于對這些因子的研究，為研究這些因子提供一個新的方法,，也必將推進動脈粥樣硬化研究的深入,。

　　(黃俊軍 周　新)