隨著細胞分子生物學的進步,，已經基本明確了在動脈粥樣硬化時各種細胞相互剌激與應答的關系,。病變時期，單核細胞,、巨噬細胞在向內皮下層入侵的同時攝取變性的LDL使其自身泡沫化,。淋巴細胞則分泌多種生物活性物質，加速動脈粥樣硬化進程,。

　　一,、巨噬細胞與動脈粥樣硬化進程的關系

　　動脈粥樣硬化與膽固醇代謝有關已成共識，這些脂質沉積于動脈管壁、巨噬細胞吞噬這些脂質并逐漸泡沫化,，動脈內膜,、中膜平滑肌細胞增殖形成粥樣斑塊(如圖11-3)。這個過程與炎癥時的免疫應答類似,，巨噬細胞在這一病變過程中起著主導作用,。

　　圖11-3 泡沫細胞透射電鏡照片

　　二、血管內皮細胞與白細胞的相互作用

　　在動脈硬化過程中,，單核細胞吸附于內皮細胞,，并向內皮下層入侵分化引起內皮細胞也發(fā)生相應變化。沒有單核細胞吸附的內皮細胞,，可以通過自身的調節(jié)作用發(fā)揮抗血栓形成,，保持血管疏通，維持血流流動,。但在單核細胞吸附或侵入時,，自身調節(jié)作用減弱或消失，這是誘發(fā)動脈硬化發(fā)生的重要因素之一,。

　　最初的動脈硬化機制假說認為血小板最先吸附于血管壁,，但后來動物實驗證實這一假說是錯誤的，是白細胞和淋巴細胞首先吸附在內皮細胞上,。白細胞附壁之后不再游離,，這與其分泌的幾種粘附蛋白密切有關，這些粘附蛋白屬糖蛋白類,，現(xiàn)已知有血管細胞粘附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1),，極遲抗原-4(very late antigen-4,VLA-4)，淋巴細胞作用相關抗原-1(lymphocyte function-associated antigen-1,，LFAA-1),，這些因子可在白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)和內毒素剌激下由白細胞合成和釋放,。有人認為LDL(low density lipoprotein)過氧化物亦有誘導其分泌的作用,。

　　白細胞吸附和人侵血管壁時，還會釋放多種生物活性因子如巨噬細胞會釋放腫瘤壞死因子(TNF),、IL-1,、IL-6、成纖維細胞生長因子(fibroblast growth factor,FGF),、TGF-β等，T淋巴細胞合成和分泌干擾素-r(interferon-r,IFN-r)和集落剌激因子(colony stimulating factor,CSF),。同免疫反應一樣,，在動脈粥樣硬化中，巨噬細胞和淋巴細胞進行了多種信息的傳遞和調控，其結果是平滑肌細胞和成纖維細胞增殖,，細胞間質增厚(圖11-4),。

　　圖11-4 動脈粥樣硬化灶內細胞間應答示意圖

　　三、氧化型LDL在動脈硬化中的作用

　　已有許多證據說明低密度脂蛋白(LDL)被氧化后轉變?yōu)檠趸蚅DL,，這種變性LDL與動脈硬化有關,，當脂質LDL在血液中蓄積時，被不明因素氧化,，巨噬細胞對這種氧化LDL有極強的親和力且無休止地攝取,，導致巨噬細胞泡沫化。體內LDL的氧化修飾有幾種說法,，一般認為,，它與胞內氧自由基產生有關，即細胞內產生的活性氧(O2-)能夠氧化LDL,。在動物實驗中,，口服丙丁酚能夠抑制LDL氧化過程氧化LDL首先損害內皮細胞，繼而使巨噬細胞泡沫化,。有人認為它還能影響巨噬細胞花生四烯酸的代謝,，又能誘發(fā)細胞釋放多種生物活性因子，因此,，被認為與動脈粥樣硬化的各階段密切相關,，見圖11-5。

　　圖11-5　氧化LDL與動脈粥樣硬化進展關系示意圖

　　四,、巨噬細胞泡沫化和脫泡沫化

　　巨噬細胞泡沫化是動脈硬化的一個重要因素,，如果讓泡沫化過程逆轉對臨床治療動脈硬化有極其重要的意義。Goldstein認為氧化LDL促使巨噬細胞泡沫化的機制是巨噬細胞通過胞膜上氧化LDL受體,，結合氧化LDL并轉運至胞內,，在胞內由溶酶體水解LDL，生成大量的游離脂肪酸和膽固醇,。游離膽固醇在膽固醇?；D移酶(ACAT)作用下與脂肪酸重新合成膽固醇酯貯存于細胞內。大量膽固醇酯等脂質的蓄積使胞內亞細胞器所占空間越來越小,，被迫逐漸退化甚至消失-泡沫化,。另一方面，存在于胞內的膽固醇酯可以被再分解成膽固醇和脂肪酸而反復循環(huán),，正常肝細胞可以通過這種方式調節(jié)體內膽固醇代謝,。在細胞培養(yǎng)時，高密度脂蛋白(HDL)能夠從巨噬細胞吸取游離膽固醇,，由HDL轉運到血漿,，在卵磷脂膽固醇酰基轉移酶(LCAT)作用下催化生成膽固醇酯，后者被膽固醇酯轉運蛋白(CETP)送至VLDL和LDL,，由肝細胞攝取并代謝,。HDL與巨噬細胞的相互作用機制尚不清楚，但可以肯定HDL能夠阻止巨噬細胞泡沫化,，從而阻止動脈粥樣硬化,。將HDL氧化形成氧化HDL后，后者能抑制HDL從巨噬細胞吸膽固醇,，提示不僅是氧化LDL,，氧化HDL也能促進動脈硬化的發(fā)展，見圖11-6,。

　　圖11-6 巨噬細胞脫泡沫化與膽固醇的逆轉運機制示意圖

　　與炎癥反應相比,，動脈粥樣硬化過程同樣有多種免疫細胞參人，這些細胞及其釋放的各種活性因子相互作用,，形成血管硬化和抗硬化的復雜過程,，要完全闡明這一過程，仍有待進一步研究,。