一,、ApoAⅠ異常癥

　　Assmann分析近2萬(wàn)人發(fā)現(xiàn)500人中有1例結(jié)構(gòu)基因雜合子出現(xiàn),，比野生型ApoAⅠ多一個(gè)或少一個(gè)正電荷或負(fù)電荷，大多數(shù)變異體無(wú)明顯血脂的變化,，僅有ApoAⅠMarburg病在107位上的Lys缺失,，引起輕度的TG升高,。ApoAⅠ的Milano變異體(173Arg→Cys)血漿中HDL有所降低，然而冠心病發(fā)病率未見(jiàn)增加,，ApoAⅠ和ApoCⅢ基因重排導(dǎo)致的變異是可引起家族性ApoAⅠ和ApoCⅢ缺乏癥,，Karathansis首先用EcoRⅠ限制性內(nèi)切酶分析ApoAⅠ基因，發(fā)現(xiàn)家族性早發(fā)冠心病患者都出現(xiàn)6.5kb片段純合子,，正常人為13kb純合子,，其雜合子為13kb/6.5kb，推測(cè)純合子6.5kb與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病有關(guān),。

　　ApoAⅠ與ApoCⅢ缺陷者表現(xiàn)為血HDL水平降低,，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈粥樣硬化。有報(bào)道ApoAⅠ減少,，會(huì)導(dǎo)致LCAT活性降低,，使ApoAⅠ、ApoAⅢ的脂蛋白如CM置換發(fā)生障礙,，從而在體內(nèi)蓄積,。

　　單一氨基酸變異的ApoAⅠ變異體如表10-4所示。

　　表10-4 單氨基酸置換的ApoAⅠ變異體

　　變異名&稱機(jī)能及臨床特征

　　3：Pro→HisMunster 3C從前ApoAⅠ到成熟ApoAⅠ轉(zhuǎn)變障礙

　　3：Pro→Arg

　　4：Pro→ArgMunster 3B

　　10：Arg→LeuBaltinore

　　13：Arg→TyrYame

　　26：Gly→ArgLowa家族性淀粉樣

　　37：Ala→Thr

　　89：Asp→Glu

　　100：Tyr→HisKaratsu

　　103：Asp→GluMunster 3A

　　107：Lys→0Marbarg(Munster 2A)LCAT活性降低

　　107：Lys→Met

　　108：Trp→ArgTsushima

　　110：Glu→LysNorway

　　118：Lys→MetHita

　　136：Glu→LysNorway

　　143：Pro→ArgGiessen

　　147：Glu→Val

　　158：Ala→GluMunster 2B

　　165：Pro→Arg　低HDL血癥

　　169：Glu→Gln

　　173：Arg→CysMilano低HDL血癥,，LCAT活性降低

　　177：Arg→Hig

　　198：Glu→LysMunster4

　　213：Asp→GlyMunster 3D

　　二,、ApoB異常癥

　　ApoB缺陷，出現(xiàn)無(wú)β-脂蛋白血癥或低β脂蛋白血癥,，無(wú)β-脂蛋白血癥是純合子隱性遺傳病,，稱為Bassen-Kornzeig癥候群，脂肪吸收障礙(脂肪瀉),，紅細(xì)胞變形(棘狀紅細(xì)胞癥)和運(yùn)動(dòng)失調(diào)等癥狀,。

　　低β-脂蛋白血癥為顯性遺傳病，雜合子者血中LDL濃度低,，與無(wú)β-脂蛋白血癥有區(qū)別,，與純合子的無(wú)β-脂蛋白血癥出現(xiàn)類同的癥狀。其原因是ApoB結(jié)構(gòu)基因異常,，經(jīng)三個(gè)家族分析,，患者腸粘膜細(xì)胞的ApoB48合成正常而不能合成ApoB100，即ApoB48外顯子以外的ApoB100外顯子領(lǐng)域異常,，由于LDL受體領(lǐng)域附近的點(diǎn)突變(Glu3500→Arg),，使LDL受體結(jié)合能力降低。

　　ApoB100的羧基端是其與LDL受體結(jié)合區(qū),，有下列依據(jù)證明這一推測(cè)：①M(fèi)ilne等用30種單克隆抗體觀察能與LDL受體結(jié)合的肽鏈區(qū)域,，即ApoB100的2980～3780一段可被阻止，其他單克隆抗體無(wú)阻止作用;②縮短的ApoB異構(gòu)體缺乏羧基端，則不能與LDL受體結(jié)合;③羧基端有三個(gè)區(qū)域可與肝素結(jié)合,，該區(qū)域含有幾簇帶正電荷的氨基酸殘基,，其中之一的序列與ApoE區(qū)域的序列有同源性，這一區(qū)域稱為ApoE區(qū),，已證實(shí)這一區(qū)域可與LDL受體結(jié)合,，其序列為3359～3367氨基酸殘基位置，帶正荷的氨基酸簇相當(dāng)保守;④經(jīng)化學(xué)修飾的帶正荷的ApoB100不能與LDL受體結(jié)合;⑤若ApoB100分子中3500Arg→Glu,，LDL分子不能與LDL受體結(jié)合,，導(dǎo)致高脂蛋白血癥，如Innerarity的家族性高脂蛋白血癥,。

　　ApoB的cDNA中某一核苷酸的變異或缺失，均可引起家族性低β-脂蛋白血癥,，迄今已發(fā)現(xiàn)有25種之多,，血漿LDL濃度降低，雜合子患者血漿中ApoB和LDL濃度為其正常的1/4～1/2一般無(wú)癥狀,，純合子則更為嚴(yán)重,，包括脂肪吸收不良，棘型紅細(xì)胞,，視網(wǎng)膜色素沉著和神經(jīng)性肌肉退變,。

　　ApoB100是血漿脂蛋白中分子量最大的一種載脂蛋白，氨基酸鏈最長(zhǎng),，因此在合成蛋白質(zhì)和形成脂蛋白的過(guò)程中,，任何部位或環(huán)節(jié)均可能發(fā)生變異，可想而知,，今后發(fā)現(xiàn)的ApoB100的變異會(huì)更多,。

　　三、ApoCⅡ異常癥(遺傳變異)

　　ApoCⅡ缺陷導(dǎo)致LPL活性降低,。因?yàn)锳poCⅡ是LPL發(fā)揮催化作用不可缺少的輔因子,。出現(xiàn)高TG血癥，高CM血癥,，發(fā)病率約1/10萬(wàn),，ApoCⅡ多種型異常的報(bào)道，如表10-5所示,。

　　表10-5 ApoCⅡ的突變

　　名稱突變點(diǎn)機(jī)能

　　CⅡParisA→G突變(外顯子2)起始密碼異常

　　CⅡHamburgG→C突變(內(nèi)含子2)剪接突變

　　CⅡNiemegen1堿基缺失(外顯子3)18→stop

　　CⅡBariC→G突變(外顯子3)34→stop

　　CⅡPadovaC→A突變(外顯子3)38→stop

　　CⅡAfricaLys55→Glu功能正常

　　CⅡ-E缺失Pne67→ser→LpL活性異常

　　CⅡToronto1堿基缺失(外顯子4)75→stop

　　CⅡSt Michael1堿基插入(外顯子4)79→17殘基延長(zhǎng)

　　CⅡBethesda突變點(diǎn)不明蛋白痕跡

　　(源自Fojo ss et al.1990)

　　四,、ApoE異常癥

　　ApoE是LDL受體的配體，其表型不同,，與LDL受體的能力也不同,，E4和E3幾乎相同，E2幾乎無(wú)結(jié)合能力。E2純合子因?yàn)榈?58氨基酸殘基突變,，因?yàn)镃M殘?；颚?VLDL的滯留而導(dǎo)致高Ch，TG血癥高脂蛋白血癥,，易出現(xiàn)早期動(dòng)脈硬化,，典型例子是家族性Ⅲ型高脂血癥，ε2基因純合子人群分布頻率為1%,，家庭性Ⅲ型高脂血癥發(fā)病率為一萬(wàn)人有2～3人,，究其原因，ApoE2純合子遺傳因素是主要的,，然而還與環(huán)境因素等的影響如甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)腫瘤以及家族性復(fù)合型高脂蛋白血癥等,。ApoE突變點(diǎn)的主要位點(diǎn)如表10-6所示。

　　表10-6 主要ApoE突變點(diǎn)

　　突變部位IEF泳動(dòng)位置基因頻率受體結(jié)合活性(%)Ⅲ型高脂血癥遺傳形式

　　E3(野生型)EⅢ0.825100—

　　E4(Cys112→Arg)EⅣ0.102100—

　　E2(Arg156→Cys)EⅡ0.066<2隱性

　　E5(Glu3→Lys)EⅤ0.005217—

　　E7(Glu244→Lys,，Glu245→Lys)EⅥ0.00223—

　　Arg136→serEⅡ(2)40不明

　　Arg142→CysEⅢ(1)<2顯性

　　Arg142→CysEⅢ(4)45不明

　　Lys146→GlnEⅡ(4)40顯性

　　Lys146→GlnEⅠ(1)?顯性

　　7氨基酸缺失(121-127)EⅢ(3)25顯性

　　(源自Mahley R W,1991)