細(xì)胞凋亡(apoptosis)是細(xì)胞的主動死亡,，它參與機體許多生理和病理過程，并起著調(diào)節(jié)作用,。

　　一,、細(xì)胞凋亡

　　細(xì)胞凋亡是Kerr等于1972年首先提出的一種不同于細(xì)胞壞死的細(xì)胞死亡方式，它具有特征性形態(tài)和生化改變,，是細(xì)胞自身主動死亡的過程,，又稱為程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death, PCD)，生命體內(nèi)細(xì)胞死亡有兩種完全不同的形式,，當(dāng)細(xì)胞遭受急性和嚴(yán)重?fù)p害時,，細(xì)胞腫脹破裂，胞液外溢導(dǎo)致周圍組織發(fā)生炎癥,，即壞死過程,。細(xì)胞在正常死亡時，出現(xiàn)細(xì)胞收縮,，細(xì)胞核成片狀,，電鏡可見到細(xì)胞膜上有很多的小泡生成。DNA電泳區(qū)帶呈梯狀,，這種方式稱為細(xì)胞凋亡,。細(xì)胞凋亡是指細(xì)胞在生理和病理情況下的一種死亡模式，參與胚胎發(fā)育及變形胸腺細(xì)胞的克隆選擇,、細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用,、衰老造血細(xì)胞的清除、腫瘤發(fā)生,、人類免疫缺陷,、病毒感染及化學(xué)治療等。因此,，對細(xì)胞凋亡的研究成為免疫學(xué),、細(xì)胞生物學(xué)、腫瘤學(xué)和分子生物學(xué)等領(lǐng)域的熱門課題,。

　　二,、細(xì)胞凋亡與自由基作用的關(guān)系

　　眾所周知,，氧化還原反應(yīng)是人體內(nèi)最為廣泛和重要的化學(xué)反應(yīng)，自由基尤其是活性氧(reactive oxygen species, ROS)及其衍生物自由基是氧化反應(yīng)中的重要成分,。ROS與衰老密切相關(guān),，而衰老細(xì)胞的死亡實質(zhì)上就是細(xì)胞凋亡。

　　目前,，研究較多的腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是由巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生,，激活TNF受體可使細(xì)胞內(nèi)ROS明顯增加。體外試驗表明TNF能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,，細(xì)胞對TNF的敏感性還與SOD的降低有關(guān),，如缺乏SOD的T細(xì)胞對TNF、電離輻射和高溫引起的細(xì)胞凋亡更敏感,。

　　據(jù)報道,，能引起細(xì)胞氧化的因素均能引起細(xì)胞凋亡。電離輻射和紫外線照射能通過直接攻擊水分子而在水中產(chǎn)生·OH,，并能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,，如圖9-10所示。H2O2在體內(nèi)Fe2+分子反應(yīng)生成超氧陰離子O2-和H2O2,，通過對巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞的研究,，Albina等提出NO也是細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑?？鼓[瘤藥物如阿霉素和順鉑等雖然本身不是自由基,，但是它們可以引起ROS的增加;而另一種藥物如Bathionine Sulfoxamine等則能消耗細(xì)胞內(nèi)GSH，兩類抗腫瘤藥物能使細(xì)胞對多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡更敏感,。

　　圖9-10 氧化誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的機制及其調(diào)節(jié)

　　(源自：陸怡等生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展.23(2))

　　現(xiàn)已報道,，有25個癌基因與細(xì)胞凋亡有關(guān)。與自由基尤其是氧化關(guān)系最密切的是bcl-2基因,，bcl-2基因是人類發(fā)現(xiàn)的第一個死亡抑制基因,。已證實，bcl-2基因表達(dá)能抑制多種因素(電離輻射,、高溫,、GSH合成抑制劑、生長因子缺乏)引起的細(xì)胞凋亡,，其機制不清,，Kane等報導(dǎo)，bcl-2的表達(dá)并不能增加細(xì)胞SOD活性,，可能是通過阻斷電子傳遞鏈中ROS的產(chǎn)生,，或者起了ROS清除劑的作用而調(diào)節(jié)細(xì)胞的氧化還原狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡,。

　　三,、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因

　　細(xì)胞凋亡相關(guān)基因大致可分為兩大類,，即凋亡促進(jìn)(apoptosis on)基因和凋亡抑制(apoptosis off )基因。它們分別起著促進(jìn)凋亡和抑制凋亡的作用,，彼此之間還存在一定的相互關(guān)聯(lián),。

　　1.凋亡促進(jìn)基因

　　凋亡促進(jìn)基因有ced-3,4、p53,、ICE,、Bax、bcl-Xs,、TGFβ等。其中ced-3,，4是在線蟲索中發(fā)現(xiàn)的,，而p53、ICE等存在于哺乳動物中,。p53為腫瘤的抑制基因,，分為兩型，一型是使細(xì)胞周期停止在GI期,，抑制細(xì)胞繁殖的野生型;另一型是具有突變能力的變異型,。野生型p53可誘導(dǎo)易感細(xì)胞發(fā)生凋亡。白介素1β轉(zhuǎn)換酶(interlukin 1-β-converting enzyme, ICE),與線蟲細(xì)胞凋亡相關(guān)基因ced-3有較高的同源性,，具有直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用,。Bax和bcl-Xs均為bcl-2基因家族成員，兩者可結(jié)合形成二聚體或異體二聚體,，兩者之間的比例決定了細(xì)胞的命運,。若Bax占多數(shù)，則bcl-2被抑制,，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡;反之,，則Bax受到抑制,細(xì)胞得以生存。

　　2.凋亡抑制基因

　　凋亡抑制基因包括bcl-2,、ced-9,、bcl-X，其中最主要也是當(dāng)前研究最多的是bcl-2,，bcl-2是癌基因的一種,，在人體多種形態(tài)的腫瘤中過度表達(dá)，可抑制由多種剌激包括化療和放療引起的細(xì)胞凋亡,。bcl-2常在淋巴細(xì)胞系統(tǒng)(胸腺,、脾、淋巴結(jié))和神經(jīng)系統(tǒng)(右腦,、中腦,，小腦)中表達(dá),，抑制該部位的細(xì)胞凋亡。淋巴性白血病細(xì)胞中bcl-2也是過度表達(dá)的,。Bcl-X1也是bcl-2家族成員,，是由bcl-X編碼的兩種不同bcl-XmRNA而產(chǎn)生。bcl-X1有抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用,。

　　四,、細(xì)胞凋亡與脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)系

　　Forrest等[3]發(fā)現(xiàn)H2O2誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡中，讓H2O2作用于細(xì)胞膜兩h后,，用膜保護(hù)劑Trolox(VitE類似物)能阻止細(xì)胞凋亡的發(fā)生,。由于ROS很容易與膜的多聚不飽和脂肪酸(PUFA)和膽固醇反應(yīng)，引起氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng),，因此膜脂質(zhì)過氧化以后才有DNA損傷,、細(xì)胞損害。最近Isabelle等[5]報道,，氧化低密度脂蛋白(OxLDL)可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,。

　　自由基尤其是ROS具有很強的生物活性，很容易與生物大分子反應(yīng),，直接損害或者通過一系列過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)而引起廣泛的生物結(jié)構(gòu)的破壞,。為了減少有氧代謝過程中自由基對細(xì)胞的損害，細(xì)胞內(nèi)有一系列有效的抗氧化防御機制,，包括清除ROS的SOD,、過氧化氫酶(CAT)，谷胱甘肽過氧化物酶(GSHPX),、硫氧還原蛋白(phioredoxin)等和阻斷過氧化鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的生育酚,、胡羅卜素和抗壞血酸等。通常細(xì)胞處于氧化與抗氧化平衡中而維持著正常的功能,。一旦氧化與抗氧化作用失衡,，細(xì)胞的功能將會受到影響，細(xì)胞凋亡可能就是這種失衡的結(jié)局之一,。

　　(周翔　鄭芳)