遺傳性的LDL受體缺陷的雜合子是不能攝取LDL的，但動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的巨噬細(xì)胞有從LDL來的膽固醇酯大量蓄積并泡沫化,，其原因用LDL受體途徑無法解釋,，因?yàn)閺倪@條途徑不能攝取對過多的脂質(zhì)。同時(shí)經(jīng)LDL受體攝入脂類的量是受細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平的調(diào)節(jié),。Brown與Goldstein等使LDL乙?；?，從而導(dǎo)致不受細(xì)胞內(nèi)膽固醇調(diào)節(jié)的過剩脂質(zhì)也攝入并出現(xiàn)異常蓄積，進(jìn)而推測存在一種LDL受體途徑以外的脂質(zhì)攝取途徑,，使巨噬細(xì)胞攝取乙?；疞DL。Brown等人提出這種設(shè)想并定名為清道夫受體(scarenger receptor),。以后許多實(shí)驗(yàn)證明了這種推測,。1984年Heinecke等人在細(xì)胞培養(yǎng)液中添加氧化劑使LDL氧化修飾，其結(jié)果使巨噬細(xì)胞攝取了這種變性LDL?，F(xiàn)在認(rèn)為,，人體內(nèi)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)導(dǎo)致的變性LDL，可被巨噬細(xì)胞無限制地?cái)z人細(xì)胞內(nèi),，這是因?yàn)樽冃訪DL上帶有各種分子的負(fù)電荷而與清道夫受體結(jié)合,。

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　　一、清道夫受體結(jié)構(gòu)

　　Komada等于1990年用配體親和層析和免疫親和層析,，將牛肺巨噬細(xì)胞清道夫受體純化,，并由其部分氨基酸序列(見圖6-7)克隆得到Ⅰ型、Ⅱ型清道夫受體cDNA,，以后相繼將人,、兔和小鼠的清道夫受體cDNA克隆成功。該受體C-末端為半胱氨酸的為Ⅰ型,，具有短肽結(jié)構(gòu)的為Ⅱ型清道夫受體,。以三聚體形式存在，分子量為22kD的膜糖蛋白,。N末端在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè),，C末端在膜外側(cè)存在，是“inside out”型的受體,。該受體的Ⅰ,、Ⅱ型均由6個(gè)區(qū)域部分組成，如圖6-8所示,。

　　1.N-端胞漿域 由50個(gè)氨基酸殘基組成,，可能與包涵素結(jié)合，類似LDL受體結(jié)構(gòu),。其中央部分是磷酸化部位,，攝取配體的最重得要的部位。

　　2.跨膜域(transmembrane) 由第51～76氨基酸殘基構(gòu)成,。為疏水性氨基酸組成的單一結(jié)構(gòu),，“拋描”固定于細(xì)胞膜上。

　　3.間隔域 由第77～150氨基酸殘基構(gòu)成,。

　　4.α-螺旋卷曲螺旋域(α-hericalcoiled-coil)由第151～271共121個(gè)氨基酸殘基組成,。在這段蛋白中,，其中含糖基結(jié)構(gòu)域中有7個(gè)氨基酸殘基組成的一含疏水性氨基酸的高氨酸拉鏈(leucine-zipper-helix)結(jié)構(gòu)或者稱為“七聯(lián)體”，如圖6-9所示,，這種結(jié)構(gòu)可以多達(dá)23個(gè),。

　　圖6-7 清道夫受體氨基酸序列比較

　　圖6-8 清道夫受體結(jié)構(gòu)模式圖

　　圖1-9 清道夫受體的亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)

　　圖中為α-螺旋卷曲螺旋域中的螺旋輪示意圖(人與牛)

　　亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)的肽段先疊成右手α-螺旋，每一圈含3.5個(gè)氨基酸,。爾后這些α-螺旋以疏水氨基酸中心構(gòu)成的平行的三聚體結(jié)構(gòu),。該結(jié)構(gòu)域內(nèi)，亮氨酸與異亮氨酸殘基出現(xiàn)部分對人則是分別為155～203和240～272氨基酸殘位置,。

　　5.膠原蛋白樣域 屬第273-343個(gè)氨基酸殘基肽段,，這種序列與膠原蛋白非常相似，推測這段肽鏈為右手膠原蛋白樣三聯(lián)體螺旋,。

　　6.C端側(cè)特異域 屬第344～453個(gè)氨基酸殘基肽段,，為羧基末端。該段富含半胱氨酸,。清道夫受體的8個(gè)Cys有6個(gè)在此域范圍,，所以稱為清道夫受體富半胱氨酸域(scavenger receptor cystein rich domain like, srcR域)。半胱氨酸的二硫鍵交聯(lián)而成的區(qū)域非常緊密,，牢固，形成球狀,，足以經(jīng)受細(xì)胞外環(huán)境的變動(dòng),，屬于細(xì)胞外區(qū)域。

　　srcR域長約430nm,，猶如三朵郁金香的“花苞”,，有由間隔域到α-螺旋卷曲螺旋域構(gòu)成的“花莖”為支撐，這一“花莖”約占總長度的52%或胞外部分的62%,。Ⅱ型清道夫受體沒有srcR域,，代之以6個(gè)氨基酸殘基，所以是“截短”的清道夫受體,。但Ⅱ型清道夫受體比Ⅰ型清道夫受體具有高親和力結(jié)合和介導(dǎo)內(nèi)移修飾LDL作用,。

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　　二、清道夫受體配體

　　清道夫受體配體廣泛,，有：①乙?；蜓趸疞DL等修飾的LDL;②多聚次黃嘌呤核苷酸和多聚鳥嘌呤核苷;③多糖如硫酸右旋糖酐;④某些磷脂，如絲氨酸磷脂,，但卵磷脂不是配體;⑤細(xì)菌脂多糖,，如內(nèi)毒素等。這樣廣泛的配體譜的共同特點(diǎn)是多陰離子化合物,。Ⅱ型清道夫受體沒有srcR域,，但仍具有Ⅰ型相同的功能,，顯然配體結(jié)合域不在srcR域，推測其結(jié)構(gòu)域在膠原蛋白樣域C末端的22個(gè)氨基酸殘基作為配體識別位點(diǎn),。是結(jié)合多陰離子配體所必需的位點(diǎn),。

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　　三、清道夫受體功能

　　目前對于清道夫受體的功能還不十分清楚,，是人們在研究巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞的機(jī)制時(shí)發(fā)現(xiàn)的,。近年來大量實(shí)驗(yàn)證明LDL可被巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞氧化成氧化LDL,，可通過清道夫受體被巨噬細(xì)胞攝取,，形成泡沫細(xì)胞，氧化LDL還能吸引血單核細(xì)胞粘附于血管壁,，對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用等,，從而促進(jìn)粥樣斑塊形成。這些研究無疑闡明了巨噬細(xì)胞的清道夫受體在粥樣斑塊形成機(jī)制中起有重要的作用,，另一方面,，也推測巨噬細(xì)胞通過清道夫受體清除細(xì)胞外液中的修飾LDL，尤其是氧化的LDL,，是機(jī)體的一種防御功能,。可清除血管壁過多脂質(zhì);清除病菌毒素,，攝取內(nèi)毒素多方面的功能,。

　　清道夫受體分布于胎盤，肝臟,、脾臟等網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),，腦組織也有Ⅰ型和Ⅱ型。

　　清道夫受體不僅在組織巨噬細(xì)胞內(nèi)發(fā)現(xiàn)有,，在單核細(xì)胞分化由來的巨噬細(xì)胞侵入內(nèi)皮的過程中也見有該受體,。兔、大鼠高脂肪膳食模型制作過程中,，喂飼高膽固醇開始的的幾天見到LDL樣粒子附著于血管壁,，其后有單核細(xì)胞附著于內(nèi)膜、巨噬細(xì)胞導(dǎo)致脂肪線條病巢形成并出現(xiàn)成百成千巨噬細(xì)胞簇出現(xiàn),，此時(shí)發(fā)現(xiàn)有大量的清道夫受體,，病灶逐步進(jìn)入平滑肌細(xì)胞內(nèi)膜，然而其深部巨噬細(xì)胞僅有少量殘存受體,，其量也逐漸減少,。當(dāng)變性LDL顯著增加時(shí)，清道夫受體攝取的脂質(zhì)則不受制約，目前認(rèn)為這是脂質(zhì)沉積的重要原因,，也是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的重要機(jī)制,。使LDL變性的主要因素是脂質(zhì)的過氧化，而何種原因引起脂質(zhì)過氧的,，有待進(jìn)一步研究,。

　　(周新)